Początki kościoła datuje się na połowę XV wieku, kiedy to papież Mikołaj V nakazał wybudowanie w tym miejscu małego kościółka dla duchownych pochodzących ze Slawonii, jak również hospicjum i szpitala dla przybyszów i pielgrzymów z tamtych terenów. Pod koniec następnego stulecia, za pontyfikatu Sykstusa V, kościół rozbudowano według projektu Martino Longhiego (Starszego). Longhi był też projektantem manierystycznej fasady wykonanej z trawertynu. Znaki heraldyczne papieża Sykstusa V zobaczymy już z daleka – są nimi ułożone w stos kule (monti) i ośmioboczne gwiazdy znajdujące się u nasady fasady (po obu bokach). O wkładzie papieża w budowę świadczy też napis dedykacyjny znajdujący się na fryzie fasady. 

Ulica, przy której stoi kościół, zbudowana została przez papieża Leona X (via Leonina), a jej nazwę zmieniono na początku XVIII wieku na via Ripetta, nawiązując do znajdującego się naprzeciwko kościoła portu rzecznego. Na dawnych rycinach można zobaczyć to malownicze miejsce z tarasem i ciągiem schodów prowadzących aż do tafli wody. W kolejnych wiekach port zlikwidowano, zbudowano umocnienia wzdłuż Tybru nękającego mieszkańców wylewami, a sam kościół stracił swoją niezwykłą aurę. Zburzono też przylegające do niego hospicjum. Pomiędzy kościołami San Girolamo a San Rocco powstała pusta przestrzeń, którą dziś urozmaica jedynie skromna Fontana della Botticella, ufundowana przez właścicieli licznych w tym miejscu ongiś tawern i wyszynków. 

Wnętrze kościoła oparte jest na planie krzyża łacińskiego, z trzema kaplicami po każdej stronie. U końca nawy, za szerokim transeptem, dojrzymy dość nietypowy czworoboczny chór. Kościół gruntownie odnowiono i zmodernizowano w połowie XIX stulecia, co przyniosło nowe wyposażenie i nowe dekoracje. Większość malowideł, które dzisiaj zobaczymy w świątyni, pochodzi właśnie z tego czasu, w tym freski Pietro Gagliardiego zdobiące sklepienie i ściany kaplic, a także imponujące malowidła w transepcie.Po obu jego stronach dojrzymy namalowane z wielkim rozmachem sceny – Adorację Dzieciątka przez Trzech Króli i Ukrzyżowanie. Bogato obramowane, sprawiają wrażenie wielkich płócien, upodabniając kościół do muzeum, a wiernych do widzów przemieszczających się pomiędzy epizodami z życia św. Hieronima, scenami biblijnymi i tymi ukazującymi świętych.

W płytkiej kopule znajdują się powstałe pod koniec XVI wieku freski, mające w dość prymitywny sposób stwarzać wrażenie ciągnącej się w górę przestrzeni, nie do końca jednak spełniające to zadanie. Centralna scena ukazuje Marię z Chrystusem w towarzystwie św. Hieronima i św. Jana Chrzciciela.

W zupełnie zaskakujący sposób zaprojektowano też przestrzeń czworobocznego chóru – nie ma on ołtarza ani baldachimu, jedynie malowidła po trzech stronach. Ściana główna ukazuje św. Hieronima otrzymującego święcenia kapłańskie w syryjskiej Antiochii. Towarzyszący scenie lew nie jest tu ukazany jako świadek wydarzenia, ale jako atrybut świętego. Natomiast ściany boczne przestawiają dwa inne ważne wydarzenia z życia Hieronima – Debatę na temat Pisma Świętego, które, jak wiemy, przetłumaczył on na łacinę (Wulgata), oraz Kłótnię z powodu nauczania, jaka miała miejsce na pustyni Chalkis niedaleko Antiochii, miejscu życia wielu pustelników, które zakłóciły spory na temat ustaleń I soboru w Nicei (325). Dobór tych tematów świadczy o nowym duchu, jaki zapanował w Kościele w XIX wieku. Nauczanie i poznawanie jego pism i nauk zastąpiły naiwne w swym wyrazie apoteozy, glorie i cudowności wieków poprzednich, w tym trwale łączone z Hieronimem sceny ukazujące go jako umartwiającego się pustelnika, a w najlepszym razie półnagiego myśliciela pracującego nad przekładem Biblii.  Tak ujrzymy go w jednej z kaplic (pierwsza od wejścia po lewej), gdzie w ołtarzu głównym widnieje XVII-wieczny wizerunek ascety pracującego nad swym wiekopomnym dziełem.

Wśród wielu obiektów znajdujących się w tej świątyni łatwo przeoczyć skromną, ale wyrazistą sylwetkę witającego i żegnającego przybyłych (po prawej stronie wejścia), smutnego, wykutego w marmurze mężczyzny patrzącego na nas z przyjaznym uśmiechem z niszy swego nagrobka jak z okna. W oknie tym, jak w święto Bożego Ciała, wywieszony jest dywan, w tym wypadku służący za tło dla inskrypcji nagrobnej uwieczniającej Paolo Gozzia, weneckiego posła w Konstantynopolu. Warto z nim może wymienić kilka myśli, bo jednoznacznie czeka na towarzystwo. Nagrobek ten powstał w 1680 roku i jest dziełem nieznanego artysty – zapewne ucznia albo naśladowcy sławnego Alessandro Algardiego.